Hintergrund
Nachdem es jahrzehntelang kaum Veränderungen auf dem Gebiet der Sterilisation gegeben hat, ist die Sterilisation jetzt ein heiß diskutiertes Thema. Das gilt auch für die Medizinverpackungsbranche. Angesichts der Ungewissheit über die Auswirkungen der strengen Vorschriften der EPA (US-amerikanische Umweltschutzbehörde) für Ethylenoxid-Emissionen aus kommerziellen Sterilisatoren sowie der Probleme mit der Gamma-Sterilisation suchen Unternehmen nach alternativen Methoden. Die Aussicht auf alternative Methoden mag zwar aufregend sein, aber aus meiner Sicht ist es auch wichtig, realistisch zu sein. Es sind erhebliche Hürden zu überwinden – es gibt nicht die eine perfekte Lösung, die einfach alles ersetzt.
Heute werden 50 % des industriellen Marktes durch Ethylenoxid (EO) und 40 % des Marktes mit Gammastrahlung sterilisiert. Um es in die richtige Perspektive zu rücken, bedeutet das, dass 90 % der Produkte, die derzeit auf dem Gesundheitsmarkt angeboten werden, mit einer dieser beiden Methoden sterilisiert werden. Das entspricht Milliarden von Produkten jährlich allein in den USA. Es gibt jetzt erhebliche Bedenken in Bezug auf beide Methoden, was eine ziemlich beängstigende Situation darstellt.
Bedenken bzgl. der Gamma-Sterilisation: ~40 % des Marktes
Bei der Gamma-Sterilisation wird das radioaktive Isotop Kobalt-60 verwendet, das durch Beschuss des natürlich vorkommenden Kobalt-59 mit Neutronen in einem Kernreaktor, bis es radioaktiv wird, erzeugt wird. Es wird dann von Auftragsbestrahlern verwendet, um Medizinprodukte zu sterilisieren, oder von Krankenhäusern für Krebsbehandlungen mit den emittierten Gammastrahlen. Die Sicherheit dieser Anlagen und des Materials wird immer mehr in Frage gestellt, da es sich oft um weniger gesicherte Anlagen handelt als beispielsweise ein Kernreaktor. Im Jahr 2013 wurde ein Lastwagen mit radioaktivem Kobalt-60 von einer Tankstelle in Mexiko gestohlen. Dies löste Befürchtungen aus, dass Terroristen in den Besitz dieses radioaktiven Materials gelangen und möglicherweise eine so genannte „schmutzige Bombe“ bauen könnten. Es gibt auch ökologische Bedenken hinsichtlich der Entsorgung von radioaktivem Abfall. Viele Regierungen haben einen Wechsel zu einem beschleunigerbasierten Bestrahlungsverfahren wie Elektronen- oder Röntgenstrahlung gefordert, bei dem kein radioaktives Material verwendet wird. Ein weiteres potenzielles Problem im Zusammenhang mit der Gamma-Sterilisation ist die Versorgung mit Kobalt. Kobalt wird bei der Herstellung von Batterien für Elektrofahrzeuge verwendet und ein großer Prozentsatz des Kobalts kommt aus dem politisch instabilen Land Kongo, sodass die Fähigkeit, den Markt angemessen zu versorgen und einen Mangel an Produkten zu vermeiden, ein Problem darstellt. Es wird erwartet, dass die zukünftige Nachfrage das Angebot übersteigen wird.
Elektronenstrahlung wird schon seit Jahren verwendet, aber nur etwa 5 % aller industriell sterilisierten Produkte nutzen diese Methode. Der Grund dafür ist, dass die Elektronenstrahlung nicht so gut durchdringt wie Gamma. Elektronen haben eine Masse, und das schränkt ihre Fähigkeit ein, das Produkt zu durchdringen. Gammastrahlen und Röntgenstrahlen verwenden Photonen, die keine Masse haben und daher viel besser in dichtere Produkte und Sterilisationsgüter eindringen. Röntgenstrahlen sind in der Industrie nicht neu, wurden aber nicht in gleichem Maße eingesetzt, da es sich um ein relativ ineffizientes Verfahren handelt. Hierbei werden Elektronen in Röntgenstrahlen umgewandelt, indem ein „Röntgenziel“ verwendet wird. Dies ist ein sehr dichtes Metall wie Tantal oder Wolfram, das die Elektronen schnell abbremst. Bei der Abbremsung der Elektronen werden Röntgenstrahlen erzeugt, aber die Umwandlung ist vergleichsweise gering. Aufgrund der Bedenken hinsichtlich der Gammastrahlung wurde ein beschleunigerbasiertes Verfahren benötigt, das genauso gut wie Gammastrahlung durchdringt. Daher werden in kürzester Zeit Röntgenanlagen in der ganzen Welt gebaut, und die Röntgenstrahlung wird allmählich immer mehr zu einer gängigen Option für die Sterilisation. In den meisten Fällen ist die Umstellung von Gammastrahlung auf Röntgenstrahlung einfach, da die Materialkompatibilität sehr ähnlich ist, die vorhandenen Strahlungsstandards verwendet werden können und der Validierungsprozess derselbe ist. Es können auch große Volumina wie bei der Gamma- und Elektronenstrahlung verarbeitet werden. Es kann sein, dass eine Übergang von Gamma- zur Röntgensterilisation stattfinden wird, aber es ist unwahrscheinlich, dass ein signifikanter Teil der derzeit mit EtO sterilisierten Produkte aufgrund der Materialkompatibilitätsprobleme auf Röntgenstrahlung umgestellt wird.
Bedenken bzgl. der EtO-Sterilisation: ~50 % des Marktes
Ethylenoxid ist eine äußerst effektive Sterilisationsmethode und wird in den USA jedes Jahr für die Sterilisation von Milliarden von Produkten verwendet. Es wird seit den 1940er Jahren zur Sterilisation von Medizinprodukten verwendet. Allerdings ist dies die Methode, die am meisten auf dem Prüfstand steht. Im Jahr 2016 stufte die EPA EtO mit Hilfe ihres Integrated Risk Information System (IRIS) erstmalig als krebserregend für Menschen ein. Dieses Programm identifiziert und charakterisiert die Gesundheitsgefahren von Chemikalien. In der Branche gibt es erhebliche Kontroversen über die wissenschaftliche Grundlage des Modells, das zu dieser Einstufung geführt hat, doch die Behörde hat nicht nachgegeben. Nachdem diese Einstufung vorgenommen wurde, wurde es schwieriger, die Öffentlichkeit davon zu überzeugen, dass der Umgang mit diesen Stoffen sicher ist. Obwohl die Technologie für einen sicheren Umgang mit Ethylenoxid vorhanden ist, hält der politische und öffentliche Druck an. Es wird befürchtet, dass es zu Engpässen bei Produkten kommen könnte, wenn auch nur eine dieser Anlagen aufgrund mangelnder Kapazitäten in anderen Anlagen geschlossen werden müsste. Dies wäre eine große Krise in der Lieferkette der Gesundheitsbranche. Die Unternehmen sind sich dessen bewusst und gehen auf Nummer sicher und verlagern ihren Sterilisationsbedarf teilweise oder ganz in andere Länder wie Mexiko, Costa Rica und die Dominikanische Republik.
Die Suche nach Alternativen zu EtO ist keine einfache Aufgabe. Bei der Suche nach einem wirksamen Ersatz für EtO gibt es drei große Herausforderungen: Skalierbarkeit, Materialkompatibilität und die Fähigkeit des Sterilisationsmittels, die am schwersten zu sterilisierenden Stellen des Produkts zu durchdringen. Was die Skalierbarkeit anbelangt, sind sich viele Menschen nicht bewusst, wie groß das Volumen der Produkte ist, die mit EtO sterilisiert werden. Allein in den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr 20 Milliarden Produkte mit EtO behandelt. Die alternativen Verfahren wie verdampftes Wasserstoffperoxid (VH2O2), Chlordioxid, Stickstoffdioxid usw. haben derzeit nicht die Anzahl oder die Größe von Kammern wie bei EtO. Viele große industrielle EtO-Kammern können 20–30 Paletten mit Produkten pro Sterilisationsladung aufnehmen. Einige der Unternehmen, die diese alternativen Modalitäten anbieten, sprechen davon, größere Sterilisatoren zu entwickeln, die mehrere Paletten aufnehmen können, aber derzeit gibt es noch keine Kammern in nennenswerten Mengen und Größen. Es wird Jahre dauern, bis die erforderliche Infrastruktur und genügend Anlagen vorhanden sind, um dieses Volumen zu bewältigen. Die zweite Herausforderung, die Materialkompatibilität, ist erheblich. Die Bestrahlungsanlagen können zwar große Mengen an Produkten verarbeiten, aber ein erheblicher Prozentsatz der mit EtO sterilisierten Produkte ist mit der Strahlung nicht kompatibel. Strahlung kann bei vielen Polymeren zu Vernetzungen oder Kettenspaltung führen, was die Funktionalität des Produkts negativ beeinträchtigen kann. Die dritte Herausforderung besteht darin, dass das Sterilisationsmittel in die schwer zu sterilisierenden Bereiche des Produkts eindringen kann, um das gewünschte Sterilitätssicherungsniveau (Sterility Assurance Level, SAL) zu erreichen. Zu diesen Stellen gehören lange, enge Lumen, zusammengefügte Oberflächen, Verschlüsse und Absperrhähne. Auch die Verpackung selbst kann eine zusätzliche Herausforderung für die Sterilisation darstellen. Das Sterilisationsmittel muss durch mehrere Verpackungsschichten hindurchdringen. Dazu gehören z. B. Wellpappenverpackungen (und in manchen Fällen wird noch Schrumpffolie verwendet), Regalkartons und möglicherweise mehrere Sterilbarrieresysteme (SBS). Als Gas ist EtO unübertroffen in seiner Fähigkeit, die Verpackung zu durchdringen und an die Stellen des Produkts zu gelangen, die andere gasförmige Sterilisationsmittel nicht erreichen. Bei objektiver Betrachtung von EtO hat es zwar Nachteile in Bezug auf die Toxizität, aber es hat auch viele Vorteile, darunter die Fähigkeit zur Penetration, die Materialkompatibilität, die lange regulatorische Entwicklung und die Verfügbarkeit.
Gesetzliche Aspekte
Wenn es um Vorschriften und Normen für Sterilisationsmethoden geht, haben nicht alle Modalitäten ihre eigenen speziellen Validierungs- und Regulierungsstandards. Die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) ordnet Sterilisationsmittel in die etablierte Kategorie A ein (Methoden mit einer langen Geschichte sicherer Anwendung, für die es anerkannte Konsensnormen gibt). Dies sind Methoden wie EtO, Bestrahlung, feuchte Hitze, trockene Hitze, und im Januar 2024 wurde VH2O2 zu dieser Kategorie hinzugefügt. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass die FDA kürzlich die ISO 22441 als Konsensnorm anerkannt hat. Methoden der etablierten Kategorie B sind Methoden, für die es keine von der FDA anerkannten Konsensnormen gibt, für die jedoch eine Vielzahl von veröffentlichten Informationen zur Entwicklung, Validierung und Routinekontrolle der Methode vorliegen. Beispiele für die etablierte Kategorie B wären Ozon und flexible Beutelsysteme, die EtO verwenden. Die dritte Kategorie ist die Kategorie der neuartigen Sterilisationsmethoden. Diese Methoden unterliegen der ausführlichsten aufsichtsbehördlichen Prüfung und die meisten der alternativen Modalitäten fallen in diese Kategorie. Da es nun eine Norm für VH2O2 gibt, ist der Rahmen vorhanden, um diesen möglicherweise als Vorlage für die Entwicklung spezifischer Standards für Chlordioxid, Stickstoffdioxid und andere Methoden zu verwenden, sobald mehr Daten und Anwendungserfahrungen vorliegen. In Ermangelung einer spezifischen Norm müssen diese neuartigen Methoden ihre Verfahren anhand ISO 14937 validieren, einer breit angelegten allgemeinen Norm, die die Anforderungen an die Charakterisierung eines Sterilisationsmittels und die Entwicklung, Validierung und Routinekontrolle eines Sterilisationsverfahrens umreißt. Generell gilt, dass immer dann, wenn eine Norm mit einer Sterilisationsmethode verbunden ist, der Weg zur FDA-Zulassung einfacher ist. Diese neueren Methoden werden wahrscheinlich von den Aufsichtsbehörden noch genauer unter die Lupe genommen und werfen weitere Fragen auf, die in den Zulassungsanträgen beantwortet werden müssen. Der Grund dafür ist, dass sie neu sind und die Regulierungsbehörden über keine Kenntnisse zu ihnen verfügen. Sie neigen dazu, vorsichtig zu sein.
Eine Gelegenheit für die Branche, zusammenzuarbeiten
Ich habe kürzlich an einem wissenschaftlichen Branchenaustausch in München teilgenommen, der im März 2024 von J&J, Medtronic und TÜV SÜD veranstaltet wurde. An dem Austausch nahmen Vertreter von Medizinprodukteherstellern, Verpackungsunternehmen, Sterilisationsanbietern, Vertragslaboren, Aufsichtsbehörden – einschließlich der US-amerikanischen FDA und der benannten Stelle TÜV SÜD – teil. Ziel des wissenschaftlichen Austauschs war es, die Einführung dieser alternativen Methoden zu beschleunigen, von denen es einige schon seit Jahrzehnten gibt, die aber noch nie auf breiter Basis eingesetzt wurden. Die Herausforderung bestand darin, als Branche zusammenzuarbeiten, um Daten zu generieren und Wege zu finden, die die Einführung dieser alternativen Methoden erleichtern. Auf der Konferenz wurden zwei Fallstudien vorgestellt, bei denen verschiedene Interessengruppen zusammenkamen, um gemeinsam ein Problem zu lösen. Eine dieser Fallstudien war das MPTP-Projekt von DuPont, bei dem ein materialwissenschaftliches Unternehmen eine Produktionsänderung vornahm, die sich auf ein kritisches Material auswirkte, das in einer stark regulierten Branche verwendet wird. DuPont fand einen Weg, Tyvek® zu validieren, das mit aktualisierten Anlagen hergestellt wurde, ohne dass die Endkunden alle ihre Produkte einzeln validieren mussten. Das Unternehmen bezog die gesamte Wertschöpfungskette ein, bemühte sich frühzeitig um die Zustimmung der FDA und der benachrichtigten Stellen und bezog die Hersteller von Sterilverpackungen und Medizinprodukten mit ein. Die zweite Fallstudie befasste sich mit dem Projekt der NASA und des Jet Propulsion Laboratory (JPL) zur Rückführung von Proben vom Mars. Es arbeitete mit Fachleuten für die Sterilisation von Medizinprodukten und anderen Interessengruppen zusammen, um Wege zu finden, wie die Kanister für die Probenrückführung angemessen sterilisiert und sicher zur Erde zurückgebracht werden können. Ihr Planetenschutzbeauftragter erklärte, man fühlte sich zutiefst dafür verantwortlich, eine sichere Rückführung einer Marsprobe zur Erde zu definieren, die möglicherweise eine Lebensform oder ein komplexes Molekül enthält, das mit biologischen Prozessen auf der Erde interagieren kann. Diese beiden Fallstudien waren Beispiele, auf die wir zurückgreifen konnten, um gemeinsam Daten zu erstellen, die die Einführung dieser alternativen Sterilisationsmethoden beschleunigen. Künftige Folgesitzungen sind geplant.
Was bedeutet das für die medizinische Verpackungsindustrie?
Diese neueren Methoden funktionieren für viele Produkte, jedoch nicht für alle Produkte. Daher muss sich die Industrie weiterhin auf die Zusammenarbeit konzentrieren, um diese alternativen Methoden besser zu verstehen und Daten zur Sicherheit und Materialkompatibilität zu generieren, um die Einführung zu beschleunigen.
Es muss möglicherweise Änderungen bei Verpackungen geben. Es kann sein, dass wir die Produkte für den Sterilisationsprozess anders präsentieren müssen, als wir es heute tun. Zusätzlich zu den Herausforderungen im Zusammenhang mit der Durchdringung von Verpackung und Produkt gibt es noch ein weiteres Problem. Viele der gasbasierten Methoden sind entweder nicht mit Zellulose kompatibel oder werden nicht empfohlen, da sie das Sterilisationsmittel absorbieren. Dies würde bedeuten, dass wir keine Versandboxen aus Wellpappe, Papieretiketten, Papierverpackungen oder Gebrauchsanleitungen verwenden können. Möglicherweise müssen wir die Verpackung aufschieben und das Produkt nur in der Primärverpackung sterilisieren und nach der Sterilisation die Etiketten und Gebrauchsanleitungen hinzufügen und das Produkt in Regalkartons und Versandboxen aus Wellpappe verpacken. Das ist einfacher, wenn Sie die Sterilisation intern durchführen können, aber eine große Herausforderung, wenn Sie das Produkt Hunderte von Kilometern weit weg zu einem Auftragssterilisierer transportieren und das Produkt und die SBS dennoch vor Beschädigungen schützen müssen. Diese logistische Herausforderung wird gelöst werden müssen, wenn die Methoden in der Lage sind, die enormen Mengen zu bewältigen, die derzeit mit Ethylenoxid und Gamma sterilisiert werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir einfach nicht die gleichen Daten und Erfahrungen mit diesen neueren Methoden haben, und bis wir eine Antwort auf einige der festgestellten Bedenken finden, werden sowohl EtO als auch Gammastrahlung noch eine ganze Weile eingesetzt werden, und wir müssen weiterhin Wege finden, um noch sicherer mit ihnen zu arbeiten.
